贾代林1 综述 刘美莲2 审校
（1桂林医学院；2 桂林医学院附属医院，通讯作者，广西 桂林 541001）
摘要：宫颈癌的主要治疗手段是手术、放疗、化疗。手术、放疗均可作为根治手段，而化疗常作为辅助手段。然而，某一种单一治疗手段很难起到良好的抗肿瘤效果，随着医学研究的深入，同步放化疗在宫颈癌治疗中的优势日渐突出。本文就当前临床同步放化疗在宫颈癌综合治疗中的状况作简要综述。
关键词：宫颈癌；同步放化疗；放疗；化疗；综述
宫颈癌发病率居妇科恶性肿瘤首位，且呈低龄化趋势，严重威胁女性健康。传统的宫颈癌治疗模式为手术，或手术辅以放、化疗，或放化疗相结合。化疗可大范围杀伤癌细胞，治疗恶性肿瘤常用，但抗肿瘤化学药物对机体正常细胞也有杀伤作用，故不良反应很大。放射治疗多采用局部照射，照射范围选择性强，对全身其他组织器官影响小，但其对肿瘤远处转移病灶疗效不确切。某种单一治疗手段很难达到良好疗效。据统计[1]，放疗治疗临床Ⅰ、Ⅱ期患者的5年生存率65%~85%,在Ⅲ、Ⅳ患者的5年生存率约20%~50%。放疗所致的不良反应对患者也造成不同程度的损伤。传统的Ⅰ、Ⅱa期患者以手术为主，放疗为辅；Ⅱb期以上以根治性放疗为主，预后并未有效改善[2]。近年研究发现，小剂量的化疗药物可提高放疗敏感性，同步放化疗成为临床上最优选的方案[3]。
1 同步放化疗的作用机制
同步放化疗，即在不间断放疗的同时予以化疗，不是化疗和放疗的简单相加，二者并用，作用于肿瘤细胞的不同亚群；同时化疗能干扰细胞周期，使更多的G0期细胞进入增殖周期，有利于放射治疗提效[4-5]，以顺铂为基础的同步放化疗使各期患者相对死亡危险率降低30%~50%[6],但是同步放化疗具体的相互作用机制尚不十分清楚，但业已明确的是，放疗的同时予以化疗药物可增加肿瘤对放疗的敏感性，从而增强放疗疗效。研究发现，放、化疗有协同作用，不仅可使肿瘤缩小、消灭转移病灶，而且超出了单一治疗方案的效果。同步放化疗的可能作用机制包括以下几方面：
①增加肿瘤细胞对射线敏感性。处于不同细胞周期的肿瘤细胞对射线敏感性不同，同步放化疗可使不同细胞周期的肿瘤细胞同步化，对射线的敏感性增强，从而有利于放疗作用加强[7]。②化疗药物可抑制放疗后肿瘤细胞亚致死性损伤性修复。Bridegewater J[8]研究发现，分次放疗中，小剂量使用顺铂可抑制放疗期间放疗诱导性的致死性损伤的修复以及肿瘤细胞的自我修复。③减少乏氧细胞。肿瘤细胞生长的独特微环境，导致肿瘤细胞的氧气及养分供应不足，这些乏氧细胞不仅降低放化疗疗效，也成为肿瘤复发的根源，化疗则可减少这些乏氧细胞，从而减少肿瘤对放疗的抵抗，使放疗充分发挥作用。④同步放化疗作用于不同时相细胞。放疗主要作用于G1/S期的肿瘤细胞，而化疗药物针对G2/M期的细胞周期，联合应用，可同时对处于不同细胞周期时相的肿瘤细胞发挥杀伤作用。⑤化疗的毒性作用，可抑制放疗期间肿瘤细胞的再增殖，减少放疗后的复发。放疗能改变肿瘤细胞膜的通透性，从而利于铂类药物摄入，提高化疗效应。
2 同步放化疗与单纯放疗的应用比较
多数学者认为同步放化疗对改善宫颈癌患者近期疗效、提高生存率、降低复发率，均优于单纯放疗。
曲思娆[9]等通过比较Ⅰb~Ⅱa期术前治疗组和Ⅱb~Ⅲb期非手术组宫颈癌患者对同步放化疗和单纯放疗的疗效，在术前治疗组，单纯放疗组采用腔内半量放疗，每次7Gy，每周1次，总剂量为21Gy×3次；同步放化疗组采用腔内放疗+体外照射+顺铂化疗，腔内剂量21Gy×3次，体外照射每次2Gy，每周5次，剂量为21Gy×10次，顺铂20mg/m2从体外照射开始的第1天起连续静脉滴注5天。均于疗程结束后2周手术，方式为广泛性子宫切除+盆腔淋巴结清扫术。结果显示：两种治疗方案的宫旁浸润率无明显差异，而盆腔淋巴结阳性率放疗组明显高于同步放化疗组，单纯放疗和同步放化疗的近期有效率分别为55%和90%，且单纯放疗组的盆腔淋巴结转移率高于同步放化疗组，说明同步放化疗对缩小病灶，控制淋巴结转移有效。非手术组两种治疗方案均采用全量放疗，同步放化疗方案中顺铂用法同术前同步放化疗方案一样。治疗开始1周和治疗结束前1周分别化疗一次，结果中晚期宫颈癌患者采用单独放疗方式后肿瘤平均缩小率37.7%，同步放化疗方式肿瘤平均缩小率72.3%，可知同步放化疗明显优于单纯放疗。
Lorvidhaya等[10]作了中晚期宫颈癌即Ⅱb~Ⅳa期患者传统单纯放疗及同步放化疗方案的疗效比对，其中同步化疗方案为静滴丝裂霉素10mg/m2，4周为1疗程，每疗程第一天给药，每疗程的前两周口服氟尿嘧啶300mg/d。通过随访，5年无病生存率分别为48.2、64.5%，局部复发率分别为25.5%、14.3%，比较发现，同步放化疗方案无论5年无病生存率还是局部复发率均优于传统单纯放疗方案。
包虹[11]回顾性分析了中晚期宫颈癌患者术后应用传统单纯放疗和同步放化疗情况，两组均采用60Coγ体外照射，同步放化疗组在单纯放疗基础上采用DF方案：顺铂20mg/m2静滴、5-FU0.5g/m2静滴，连用5d，每3周重复一次，共用2次。经过3个月治疗，分别进行近期疗效和远期疗效比较，同步放化疗近期疗效优于单纯放疗，且远处肺、骨、肝转移率也明显低于单纯放疗组，1年生存率和3年生存率也明显优于单纯放疗组。但同步放化疗组的副反应如骨髓抑制和胃肠道反应较单纯放疗组高，对症治疗后均缓解，不影响治疗进行。
上述各临床研究与Ohara[12]、张汉英[13]等、罗俊华等[14]研究结果均一致，都证明了同步放化疗方案优于单纯放疗。
3 同步放化疗与单纯化疗的应用比较
早期宫颈癌的传统治疗模式是手术+放疗，化疗仅用在不能手术或晚期患者的姑息治疗，但手术和放疗不能控制和消除亚临床病灶及微小转移病灶[15]。随着研究的深入，发现应用化疗能较好的控制亚临床病灶和微小转移病灶，化疗在临床治疗肿瘤中已成为重要的手段之一。目前临床主要的化疗方式是新辅助化疗，可使局部肿瘤缩小、无瘤间期延长、患者手术分期降低，使原来无法手术的患者获得手术的机会，延缓肿瘤的进展以及宫旁浸润，同时提高手术成功率[16]。化疗的副作用较大，同步放化疗可以减轻这种副作用，关于二者疗效，学者们开展了多项研究。
汤凯雯等[17]回顾性分析了收治的IB2~IIB期宫颈癌患者的治疗情况：对照组腺癌患者采用顺铂、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素静脉滴注，鳞癌采用顺铂、博来霉素静脉滴注。观察组化疗后第2d开始腔内放疗2~4次,7.5Gy/周,每周1次, 局部放疗后1周行手术切除术。两组均使用广泛全子宫切除+双侧卵巢活检移位十盆腔淋巴结清扫术,结果观察组近期临床缓解率、3年生存率情况均较对照组好，中晚期宫颈癌术前同步放化疗效果优于新辅助化疗，能提高患者生存率，效果满意。
钟亚娟等[18]也作了同步放化疗与新辅助化疗术前用药治疗局部中晚期宫颈癌患者的临床疗效研究，对照组、观察组均为IB2~IIB期宫颈癌患者，化疗方案均采用：鳞癌：顺铂+博来霉素，腺癌：顺铂+5-氟尿嘧啶+丝裂霉素；同步放化疗组化疗期间联合放疗，采用腔内近距离照射；手术采用广泛全子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，对未绝经的宫颈鳞癌及要求保留卵巢的宫颈腺癌患者保留一侧或双侧卵巢。两组近期疗效无明显差别，根治性手术及手术切缘阴性、毒副反应及远期疗效有明显差距，同步放化疗导致的放射性直肠炎、放射性膀胱炎副反应较新辅助化疗组重，但对症处理后可控制，同步放化疗组根治性手术及手术切缘阴性、远期疗效均优于新辅助化疗，尤其是患者5年生存率明显高于新辅助化疗组。
从诸多学者的临床研究可知，同步放化疗治疗中晚期宫颈癌患者，远期生存率明显高于新辅助化疗方案。
4 同步放化疗在早期宫颈癌患者术后的应用
Ryu等[19]研究了144例早期宫颈癌患者，均行根治性手术，其中30例存在盆腔淋巴结阳性、宫旁组织受累及手术切缘阳性高危因素。术后2~3周行同步放化疗，化疗药物为顺铂+氟尿嘧啶，于化疗2~3周期后行盆腔放疗。以无高危因素的未行同步放化疗的早期宫颈癌患者114例作对照。发现高危组的局部控制率、5年生存率和无进展生存率略低于对照组, 差别有统计学意义，说明同步放化疗对治疗早期高危宫颈癌有良好效果。Peters等[20]收治的IA2、IB、IIA期宫颈癌患者，进行根治性全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术, 对术后有盆腔淋巴结阳性、切缘阳性、宫旁镜下浸润的高危因素的患者, 作术后同步放化疗与单纯放疗对比研究。化疗采用DDP+5FU, 于放疗期间给予两个周期,放疗结束后再用两个周期论文刊发,结果发现同步放化疗组与单纯放疗组的4年无进展生存率分别是80%和63%,4年生存率分别是81%及71%,同步放化疗组盆腔及盆腔外复发相对少,表明具有高危因素的早期宫颈癌患者术后辅助同步放化疗可改善生存。
黄东宁等[21]将收治的早期宫颈癌术后高危患者分为同步放化疗组和单纯放疗组，均于术后2~3周放疗，放疗方案相同，均使用模拟机定位，6MV-X线四野盒式照射，1次/d，DT2Gy /次，每周5次，盆腔中心总剂量为DT45~50Gy。同步放化疗组在放疗第一天开始化疗，顺铂配以格拉司琼止吐。结果：同步放化疗组和单纯放疗组的3年无复发生存率和总生存率比较差异有显著性，而1年无复发生存率和总生存率无统计学意义。在治疗期间两组毒副反应主要为胃肠道反应和骨髓抑制，以I~II°为主，且同步放化疗组胃肠道反应和骨髓抑制反应明显高于单纯放疗组，但放射性直肠炎和放射性膀胱炎发生率无明显差异。戚世芳等[22]也使用相同的方法做了相同的实验，但检测指标稍有不同，结果和黄东宁等研究基本一致。两组相比，同步放化疗组盆腔外转移率明显低于单纯放疗组；3年生存率同步放化疗组高达92.5%，显著高于单纯放疗组的76.3%。
5 同步放化疗在中晚期宫颈癌患者术后的应用
Morris等[23]对IB~IVA期宫颈癌患者进行前瞻性随机对照分析，观察组盆腔+腹主动脉旁体外照射45Gy，使用顺铂和5-FU辅助化疗，再进行1~2次低剂量腔内注射。随访发现，同步放化疗组5年生存率73%，高于单纯放疗组；同步放化疗组局部复发率、远处转移率也低于单纯放疗组。Eifel[24]在前一研究基础上继续随访，结果显示：同步放化疗组8年总生存率、无进展生存率均优于单纯放疗组。
陈梓宏等[25]将收治的90例中晚期宫颈癌患者随机分为同步放化疗组和单纯放疗组，放疗方案一致，均采用60Coγ行体外照射,常规设野, 先予全盆腔照射, 2Gy/次,5次/周,DT：32~40Gy/16~20次后改为盆腔四野照射, 外照射DT：56~60Gy/28~30次。化疗药物用顺铂和5-FU，同时使用恩丹西酮止吐，粒细胞集落刺激因子注射液升白细胞。结果同步放化疗组在放疗半量疗效、放疗后肿瘤全消率均优于单纯放疗组。
马爱平等[26]将ⅢB期宫颈癌患者随机分为同步放化疗组和单纯放疗组，放疗方案一致，同步放化疗组中化疗应用顺铂静滴，应用恩丹西酮、胃复安等止吐。3月后进行近期疗效观察，结果显示近期肿瘤消退情况同步放化疗组优于单纯放疗组，且1，3，5年生存率同步放化疗组也较单纯放疗组高。罗俊华等[27]将74例晚期宫颈癌患者分为同步放化疗组和单纯放疗组，两组均采用同一放疗方案，同步放化疗组应用紫杉醇+顺铂作为化疗，应用宫颈分泌物HPV-DNA及血清TNF-α作为疗效检测指标。结果二者近期疗效及1，3，5年生存率均优于单纯放疗组，宫颈分泌物HPV-DNA及血清TNF-α水平经同步放化疗及单纯放疗后，均较治疗前减低，但HPV-DNA及TNF-α在同步放化疗组中均较单纯放疗组低。
姜丽等[28]对中晚期宫颈癌患者运用同步放化疗，但使用不同化疗药物，以观察不同化疗方案是否产生不同疗效。分别用顺铂、多西紫杉醇、顺铂联合多西紫杉醇处理，放疗方案一致。全盆腔外照射结束时各组间无明显差别。比较4年生存率、局部复发率及远处转移率发现，同步放化疗时使用多西紫杉醇化疗4年生存率、局部复发率及远处转移率的情况，均较顺铂及两药联用理想。3组化疗药物的主要毒副反应是骨髓抑制和消化道反应，经对症治疗后患者均能耐受，在副反应骨髓抑制中应用顺铂组的抑制率最高，达46.67%，而多西紫杉醇组为29.41%，均较单用顺铂、顺铂+多西紫杉醇抑制率低，且在顺铂及顺铂+多西紫杉组中，均出现不同程度的肾功能损伤，而在多西紫杉醇组并无发现有导致肾功能损伤。 因此在同步放化疗时使用多西紫杉醇化疗，不仅提高近期、远期疗效，且减少副反应，相比其它方案也更安全。
6 结语
以上众多研究表明，宫颈癌同步放化疗不仅提高近期疗效，还提高远期生存率，降低复发率。同步放化疗中的小剂量化疗药物增加了肿瘤细胞对放疗的敏感性，使放疗发挥更好疗效。虽然同步放化疗的毒副作用比单纯放化疗高，但经对症治疗，患者能耐受。中晚期宫颈癌患者根治性放疗为首选方案，但有约40%患者治疗失败，如加大照射剂量，并发症会明显增加[29]，而加入小剂量的化疗药物，可提高宫颈癌放疗敏感性。虽然同步放化疗对宫颈癌疗效良好，但其毒副作用给患者造成痛苦。随着科学研究的继续深入，人类定能探索到更优化的治疗方案，以更有力地应对宫颈癌治疗这一重大课题。
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